Hóa dược

lmqcuong1611 · 10-31-2006

TAXOL- LOẠI THUỐC HỮU HIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Vào thập niên 60, Viện Ung Thư Quốc Gia của Mỹ đã khởi xướng chương trình sàn lọc các hợp chất có hoạt tính sinh học có nguồn gốc từ thiên nhiên. Năm 1962, một hợp chất đã được phát hiện có hoạt tính chống ung thư và ngăn chặn sự phát triển của khối u. Chưa đầy 5 năm sau, hai nhà nghiên cứu Wall và Wani đã cô lập được hợp chất này từ vỏ cây Taxus brevifolia (cây Thông Đỏ).

Vào thời điểm này việc xác định cấu trúc của hợp chất không phải là công việc đơn giản tuy nhiên năm 1971 Wall và Wani đã cô lập được dẫn xuất của Taxol dưới dạng tinh thể và xác định được cấu trúc dựa vào nhiễu xạ tia X. Đây là một loại diterpen phức tạp chứa nhiều chức oxygen hứa hẹn nhiều về hoạt tính chống ung thư. Hợp chất này được lấy tên thương mại là Taxol.

Các nhà khoa học tại ĐH Y Dược Albert Einstein đã giải thích được hoạt tính của Taxol. Trong khi các loại thuốc điều trị ung thư trước đây có tác dụng ngăn chặn sự polymer hoá các tubulin thành các microtubule thì Taxol lại có khả năng ngăn chặn sự depolymer hoácủa các microtubule (là một cấu trúc quan trọng duy trì hình dạng của tế bào) thành các tubulin trong quá trình phân chia tế bào, chính vì thế Taxol có thể làm cho cả sự phân chia và sự phát triển của tế bào bị gián đoạn.

Với phương thức hoạt động mới lạ này, Taxol trở thành một loại dược liệu mới trong việc điều trị ung thư. Nhiều nhóm nghiên cứu muốn đưa Taxol vào thử nghiệm lâm sàn nên tính chất của Taxol phải thỏa được nhiều yêu cầu. Lúc này nảy sinh ra nhiều vấn đề, cây Thông Đỏ trong tự nhiên là một loại thực vật bảo vệ môi trường và cũng là một trong những loài cây phát triển chậm nhất Thế giới. Hàm lượng Taxol trong vỏ cây rất ít và việc trích Taxol từ vỏ cây liên quan đến việc đốn cây. Thực tế cho thấy phải dùng 6 cây Thông 100 tuổi mới có đủ lượng Taxol để điều trị cho một bệnh nhân.

Thật may mắn, một hợp chất có cấu trúc gần giống với Taxol có tên là Baccatin III đã được phát hiện trong lá của một loài Thông khác (tên khoa học là Taxus baccata). Do đó có thể tiến hành chuyển hoá Baccatin III thành Taxol. Sau đó, việc đưa Taxol vào thử nghiệm lâm sàn được thực hiện. Kết quả được công bố năm 1989 cho thấy Taxol có khả năng chống lại ung thư buồng trứng và năm 1992 FDA tán thành việc sử dụng Taxol để điều trị. Việc chữa trị các loại ung thư khác cũng có nhiều hứa hẹn và năm 1994 Taxol tiếp tục được đưa vào điều trị ung thư vú.

Với đặc tính không gây độc Taxol trở thành chất hàng đầu trong điều trị ung thư vào thập niên 90. Tuy nhiên, hàm lượng Taxol trong thiên nhiên có giới hạn. Vì thế hoá học tổng hợp hữu cơ cần đưa ra các giải pháp để giải quyết vấn đề này trong những năm tới.

TỔNG HỢP TOÀN PHẦN TAXOL

Taxol đặt ra thử thách lớn cho các nhà tổng hợp hữu cơ. Có 3 con đường tổng hợp toàn phần đã được thực hiện. Nhóm Holton và nhóm Nicolaou đã công bố kết quả vào năm 1994 và gần đây Danishefsky cùng các cộng sự cũng đã công bố con đường tổng hợp Taxol của họ. Dưới đây là các qui trình tổng hợp Taxol.

1/ TỔNG HỢP HOLTON:

Holton đi từ (-) – borneol chuyển hóa thành ceton bất bão hoà qua 13 giai đoạn phản ứng. Ceton này lại được biến đổi thành -patchouline oxid

Sau khi được epoxid hoá và xử lý với acid Lewis dẫn tới sự sắp xếp lại bộ khung tạo ra acol tam. Acol này tiếp tục được epoxid hoá và phản ứng từng phần tạo vòng A và B của taxol. Vòng C được hình thành theo phương pháp đóng vòng của Robinson-Stork

Những phản ứng này tổng quát nên con đường tổng hợp toàn phần Taxol của Holton.

2/ TỔNG HỢP NICOLAOU:

Nicolaou đi theo con đường đồng qui, vòng A và C được tạo ra trước rồi được nối lại với nhau bằng phản ứng Shapiro, cuối cùng phản ứng ghép cặp McMurray sẽ tạo thành vòng B.

Qua việc nối hợp hệ thống vòng A, B và C Nicolaou tiếp tục hoàn thành việc tổng hợp toàn phần Taxol.

3/ TỔNG HỢP DANISHEFSKY:

Phương pháp của Danishefsky bắt đầu với ceton Wieland- Mieescher được chuyển thành enol triflat phức tạp,sau đó mang một olefin gắn lên vòng C để hoàn thiện Taxol theo phản ứng nội phân tử Heck.

Nhiều nhóm trên Thế giới vẫn tiếp tục nghiên cứu về lĩnh vực này nhằm mục đích tìm ra những con đường mới hơn và ngắn hơn để đi đến sản phẩm thiên nhiên kì diệu này.

(nguồn từ http://www.chm.bris.ac.uk/motm/taxol/taxol.htm)